1概述

自2011年美国国立医学院推出精准医学(Precision Medicine)概念以来，如今精准医学领域已变得炙手可热。美国已于2015年启动精准医学计划，我国也于2017年启动精准医学计划［1］。精准医学是在基于分子表型的疾病分类的基础上，利用基因测序技术和生物医学分析进行大样本人群与特定疾病类型进行生物标志物的分析与鉴定、验证与应用，从而寻找到病因和治疗的靶点并对一种疾病不同状态和过程进行分型，针对性的开发应用靶向特异性药物，实现对于疾病和特定患者进行基于基因的个性化精准治疗［2-3］。

2011年，美国国家科学院出版的Toward Precision Medicine: Building a Knowledge Network for Biomedical Research and a New Taxonomy of Disease提出，基因组学成果促进生物医学信息学和临床信息学的整合［4］，从而加速精准医学时代的到来。多组学技术的快速发展和大规模平行测序的出现同时也为精确医学的实施提供了强有力的技术支持［3］。精准医学强调，通过强大的检测手段和临床特征的整合，可以将异质性疾病很好地分为更精确的亚型，从而使临床医生针对疾病亚型人群制订更准确的诊断和治疗策略，以最大限度地提高疗效［5］。肿瘤领域一直是精确医学的前沿，因恶性肿瘤不同的遗传背景和驱动突变，肿瘤导致的死亡在世界范围内都是患者死亡的主要原因之一。肝细胞癌(HCC，以下简称肝癌)是一种异质性很高的恶性肿瘤，其发病率和死亡率在世界范围内呈上升趋势［5］。这种异质性会影响细胞内关键的信号通路，驱动其表型变异，影响肿瘤的进化，并对肝癌的治疗提出了严峻的挑战。精准医学的应用将对肝癌的治疗策略产生一定的影响。本文将讨论精准医学框架下肝癌系统治疗的最新进展和面临的挑战。

2肝癌多学科治疗的发展

原发性肝癌具有发病率高、预后差、死亡率高的特点，最新世界卫生组织的数据显示其发病率在全球恶性肿瘤中的排名为第五位，死亡率则排第三位。我国是肝癌大国，更是乙型肝炎大国［5-6］。既往肝癌早期诊断较困难，就诊时肝癌大多已发展至晚期，疗效极不满意［7］。近年来，随着B超、CT、MRI等影像技术的发展、外科技术水平的提高及新技术的应用, 对肝癌的诊断、治疗水平有了很大的提高。原发性肝癌的治疗由早期的单纯手术治疗, 发展为包括手术治疗、局部治疗、放疗、化疗、免疫治疗、基因治疗及中医中药等的综合治疗［8］。通过对肝癌发生发展分子遗传模式的研究，人们对肝癌的认识由早期的单一疾病发展为基因水平的认识, 对肝癌的治疗也由过去的单一疗法发展为包括系统治疗在内的多学科综合疗法。笔者接下来将简要阐述肝癌系统治疗的历史和发展。

3肝癌靶向治疗的进展

在过去的几十年里，分子生物学的发展使学者们对肿瘤发生发展过程中的分子机制有了更深入的了解［9］。相反，这又为开发新的分子靶向药物提供了机会，这些靶向药物可以抑制肝癌中失调分子的异常，也成为治疗肝癌的重要手段之一［10-12］。目前，许多临床试验正在寻找肝癌中作用于生长因子受体和细胞内信号通路的小分子药物，比如这些通路参与细胞分化 (如Wnt)、增殖(如表皮生长因子、胰岛素样生长因子、干细胞生长因子及其受体c-MET、RAF/MEK/ERK)、生存(如AKT/m-TOR)、血管生成［如血管内皮生长因子(VEGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)］，有助于肿瘤生长和转移。肝癌的靶向治疗提供了潜在的分子靶标。靶向治疗药物具备靶向性、安全性、方便性等优点。

由于血管生成在肝癌发生发展过程中起着关键作用，比如最重要的VEGF及其他的血管生成途径，因此开发有效的抗血管生成药物是目前抑制肝癌发生发展的重要机制之一，以下是肝癌中确定的分子靶点和目前用于临床或正在研究的靶向治疗药物［9,13-15］。

3.1 索拉非尼抗血管生成的多酪氨酸激酶抑制剂(TKI)是第一个靶向的系统性治疗，于2007年被美国食品和药物管理局(FDA)批准用于治疗晚期肝癌。索拉非尼通过阻断生长因子的各种受体酪氨酸激酶(包括VEGF、PDGF和c-Kit)来显示其抗肿瘤活性，从而抑制Raf/MEK/ERK介导的信号转导