福建省肿瘤医院 陈传本 陈誉

免疫治疗是晚期实体瘤治疗的重要手段之一。经过几十年的长足发展，历经了肿瘤细胞因子治疗[包含白介素、干扰素、胸腺法新(即胸腺肽α1)等]、肿瘤疫苗治疗、细胞免疫治疗以及免疫检查点治疗几个阶段。近年来，肿瘤免疫治疗取得了重大进展，《科学》杂志将肿瘤免疫治疗列为“2013年十大科学突破”首位，尤其以PD-1/PD-L1负性检查点为代表的单克隆抗体，在晚期实体瘤治疗中取得巨大成功。截至目前为止，已有Pembrolizumab(PD-1单抗)和Nivolumab(PD-1单抗)获FDA批准用于治疗恶性黑色素瘤、非小细胞肺癌、肾癌及头颈部肿瘤，Atezolizumab(PD-L1单抗)、Durvalumab(PD-L1单抗)均获批用于治疗泌尿系上皮肿瘤、非小细胞肺癌等瘤种。同时，在全球范围内，还有数千个免疫治疗相关的临床研究正如火如荼地开展。免疫治疗正改变着恶性肿瘤的治疗策略。但不可否认的是，单药PD-1/PD-L1单抗治疗的有效率仍然较低。例如，针对非选择性人群，单药PD-1单抗在晚期非小细胞肺癌的客观有效率为19-22%，在晚期恶性黑色素瘤中为25-35%，在晚期肾癌患者中约为25%，而在晚期头颈部鳞癌及肝癌中则分别为14%、15%左右。因此，如何进一步筛选优势人群，或针对特定人群优化免疫联合策略，是在精准医学时代背景下亟需回答的问题，也是现阶段免疫治疗研究的一大热点。

目前，FDA已批准两个免疫治疗相关靶标用于优势人群筛选:一是PD-L1表达丰度，利用免疫组化技术，对微环境中肿瘤细胞及浸润性免疫细胞的PD-L1表达水平进行检测，主要应用于晚期非小细胞肺癌及胃癌的PD-1单抗靶标预测;另一个是错配修复蛋白及微卫星不稳定(Mismatch repair/microsatellite instability，MMR/MSI)的检测。2017年一项全球多中心单臂临床研究数据显示，在149例MSI-H/dMMR的泛瘤种患者中，Pembrolizumab的客观有效率达39.6%。基于该数据，FDA批准Pembrolizumab用于晚期实体瘤合并MSI-H/dMMR的患者的二线治疗。然而，在临床实际应用当中，这两个靶标仍然存在诸多瓶颈。首先，dMMR在多数晚期实体瘤中发生率较低，例如，在晚期结直肠癌中发生率为5-8%，晚期胃癌中为3-5%，而晚期肺癌中仅不到2%，这导致了该靶标获益人群的局限;另外，有研究结果显示，即使在PD-L1强阳性(超过50%肿瘤细胞阳性)的晚期非小细胞肺癌患者中，PD-1单抗(作为一线治疗)的客观有效率为44.2%;在PD-L1阳性(超过1%肿瘤细胞阳性)的晚期胃癌三线治疗中，有效率仅为22.2%。也就是说，即使经过PD-L1的阳性选择，PD-1单抗仍对一大部分患者无效。因此，想要突破上述瓶颈，进一步细化免疫分型、深入研究耐药机制则是当下至关紧要的任务。

1、细化微环境的免疫分型。大量循证医学证据证实，切实有效的分子分型是指导精准治疗的基础。肿瘤微环境涉及要素众多、关系复杂，肿瘤细胞得以摆脱免疫系统的监控识别、逃离T细胞的杀伤，离不开诸多要素的共同作用:如成纤维细胞和巨噬细胞从抑制生长状态被肿瘤细胞驯化为促瘤状态(如TAMs分泌大量的蛋白酶、细胞因子和生长因子促进肿瘤生长);MDSCs和Treg扰乱DCs抗原递呈，抑制T细胞和B细胞增殖活化和NK细胞的毒杀作用，干扰肿瘤微环境的免疫平衡;另外，静息状态下，多数肿瘤细胞在蛋白水平不表达或低表达PD-L1，仅当效应性T细胞浸润至肿瘤组织、释放IFN-γ并作用于肿瘤细胞后，才通过一系列的分子信号途径诱导PD-L1表达上调，进而介导获得性免疫耐受的发生。因此，肿瘤微环境中，对免疫治疗产生显著影响的核心要素是:1.特异性杀伤T细胞的浸润丰度;2.依赖于IFN-γ通路的PD-L1表达情况，以及各种活化性分子的下调表达、抑制性分子上调表达;3.各种抑制性T细胞的活化及清除。

陈列平教授团队2012年即提出，联合检测肿瘤浸润性淋巴细胞(Tumor Infiltrating Lymphocyte，TIL)及肿瘤微环境中的PD-L1，能够优化对PD-1单抗的疗效预测。基于这两个指标，可以将肿瘤患者初步分为四个亚型:Type I:获得性免疫耐受型(TIL+, PD-L1+)，这种类型理论上是免疫治疗，特别是PD-1/PD-L1抑制剂起效的理想分型;Type II:免疫无反应型(TIL-, PD-L1-)，这种类型是预后最差的一种分型，通常需要采用多种策略的联合治疗来诱发患者的免疫反应;Type III:原发诱导表达型(TIL-, PD-L1+)，该类型临床少见，各个瘤种不一致，PD-L1表达不依赖于经典的IFN-γ途径，往往通过原癌基因的活化导致PD-L1的固有表达，前期研究表明这种类型往往对PD-1/PD-L1抑制剂的疗效不敏感;Type IV:其他通道逃逸型(TIL+, PD-L1-)，针对这一类型目前临床应用讨论很不一致，其牵涉到PD-L1的的时间空间异质性，理论上，该肿瘤的免疫逃逸是依赖于其他的抑制性分子产生，需要今后更多的免疫检查点通路抑制剂的临床验证。